Článek
Výbor nezávislých poradců amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) poslední říjnový den velmi jednoznačně doporučil ke schválení novou léčbu srpkovité anémie. Léčba už se ukázala jako účinná, skupina odborníků měla v tomto jednání rozhodnout i o tom, zda je pro pacienty bezpečná.
Šlo o důležité rozhodnutí, protože terapie společností Vertex a CRISPR Therapeutics je jako vůbec první léčba v historii medicíny založena na metodě „editace“ genů známé jako CRISPR. Na rozdíl od starších typů genových terapií se při ní do DNA nic nepřidává, nýbrž se upravují či vystřihují kusy z genetické informace pacienta. Jde o přesnou a cílenou úpravu nějakého místa v DNA.
Vzhledem k rozsahu a složitosti naší genetické informace to byl pro vědu problém dlouho neřešitelný. Hlavní obavou v daném případě bylo, zda v těle pacientů nedochází k přepsání jiných genů, a tedy vzniku těžko předvídatelných zdravotních následků.
Z dosavadních výsledků ovšem žádné velké bezpečností riziko nevyplývá, domnívá se drtivá většina poradního panelu FDA.
Převratná léčba se zdá být dostatečně bezpečná, čímž se otevírají dveře ke schválení tohoto postupu pro klinické využití. FDA o něm má rozhodnout nejpozději do 8. prosince.
Vyhnat čerta ďáblem
Srpkovitá anémie je vrozené onemocnění červených krvinek. Zdravá červená krvinka má kulatý tvar a díky svému tvaru a pružnosti plynně prochází malými cévami a kapilárami v tkáních, do kterých přináší kyslík. U srpkovité anémie mění červené krvinky svůj tvar, stávají se nepružnými, tvrdými, lepkavými a vypadají jako písmeno C nebo srpek.
Onemocnění v roce 1910 jako první objevil a popsal James B. Herrick, který při pozorování krve jednoho svého malého černošského pacienta uviděl zvláštní tvar jeho krvinek, který pak celé nemoci dal název.
Srpkovitá anémie je dědičné onemocnění, tedy získané po rodičích. U nás jde o extrémně vzácné onemocnění, ale v některých částech světa je naopak dosti běžné. Například v některých oblastech Afriky, například v regionech Ugandy, má každý pátý člověk aspoň jeden gen pro srpkovitou anémii.
Protože každý gen máme ve dvou kopiích, většině těchto lidí to nezpůsobuje zdravotní obtíže: zdravý gen „zaskočí“ za ten nefunkční. Potíž je v tom, že při takovém počtu lidí s jedním poškozeným genem je prakticky nevyhnutelné, že se dva takoví lidé stanou partnery a mají spolu dítě. A u každého jejich potomka je 25procentní šance, že od obou rodičů podědí ten špatný gen – a pak se narodí se srpkovou anémií.
Například v Ugandě se tak podle údajů české neziskové organizace SSUUBO, která se boji s touto nemocí věnuje, srpkovitá anémie vyskytuje u 0,7 až 0,8 procenta obyvatel. To nezní jako mnoho, ale znamená to, že v Ugandě se narodí přibližně 25 tisíc dětí se srpkovitou anémií ročně. Z nich zhruba 80 procent zemře do pátého roku svého života právě na komplikace s nemocí spojené.
Průběh onemocnění není milosrdný. Červená krvinka srpkovitého tvaru přežívá kratší dobu, a proto jich postižení nemocní mají stále nedostatek – trpí trvalou chudokrevností. Navíc se srpkovité červené krvinky poměrně ochotně shlukují a díky svému tvaru a nižší pružnosti mohou blokovat malé cévy. Čímž pochopitelně brání průchodu krve a přísunu kyslíku do daných tkání.
Časté blokády drobných cév a poruchy okysličování tkání vedou k opakovaným epizodám kruté bolesti a k dlouhodobému postupnému poškozování orgánů. Nejvíce a nejdříve poškozeným orgánem je slezina, která již v průběhu prvního roku života ztrácí svou funkci a přestává chránit dítě před infekcemi. Často dochází k zablokování drobných cév v mozku s následným rozvojem mozkové mrtvice.
Proč tak nevýhodná genetická mutace v tropech přežívá u tolika lidí? To souvisí s jinou, a ještě horší nemocí této oblasti: malárií. Červené krvinky zcela bezpříznakových „přenašečů“ genů pro srpkovitou anémii – těch, kteří mají jeden gen normální, druhý ne – jsou odolnější proti infekci malárií.
Parazit malárie totiž napadá červené krvinky. Ale protože stěna krvinek u těch jen „napůl nemocných“ je tužší, paraziti, kteří malárii způsobují, do ní nemohou proniknout.
Malárie byla a je přitom ještě mnohem větší „metla“ než srpkovitá anémie. Ještě dnes jí třeba v Ugandě trpí více než 60 procent obyvatel.
Pak dává smysl, že se genetická mutace pro tvorbu odolnějších krvinek v této oblasti postupně tak rozšířila i přesto, že část nositelů spolehlivě zabíjí – a to i když se pacientům dostane moderní péče. Zkrátka evoluce v tomto případě vyráží klín klínem, jako by proti malárii nasadila o něco méně hrozivou, ale přesto smrticí medicínu.
Jak funguje nová léčba
Evoluci utrpení jedinců nijak nezajímá, medicínu ano, a tak se už delší dobu hledají způsoby, jak si s nemocí poradit.
Protože je srpkovitá anémie genetického původu, genetické léčby se pochopitelně nabízejí jako logické řešení. Léčba spočívá ve změně fungování genů v buňkách kostní dřeně, kde se vytvářejí červené krvinky (podrobný popis a výsledky prvních experimentů u lidí najdete v této studii v časopise NEJM).
S pomocí „genetických nůžek“, jak se CRISPR někdy říká, se vystřihne jeden pečlivě vybraný kousek DNA ve zmíněných buňkách. Odstraněním zvoleného úseku DNA se jednoduše řečeno „vypne“ jeden určitý gen (BCL11A).
Jeho vypnutí spustí tvorbu jedné specifické formy červeného krevního barviva, tedy hemoglobinu, který lidské tělo produkuje pouze během vývoje v děloze – a který ani u lidí se dvěma geny pro srpkovitou anémii nemá změněný tvar.
Výsledky jsou podle prvních studií velmi dobré. Společnosti Vertex a CRISPR Therapeutics oznámily, že po devíti měsících od zahájení léčby se u 31 z 32 účastníků jejich klinické studie nevyskytl ani jeden bolestivý záchvat vyvolaný ucpáním cév (tzv. vazookluzivní krize). Před nastoupením léčby měli pacienti v průměru zhruba čtyři takové záchvaty ročně (dokument FDA v PDF).
Za desítky milionů. Jak jinak
Výrobce svou představu o ceně nové terapie zatím nezveřejnil. Americký ústav ICER, který se specializuje na určování přínosů a cen léčiv, na základě těchto výsledků dospěl k názoru, že léčba by mohla být „cenově efektivní“, pokud by se cena pohybovala zhruba do dvou milionů dolarů, tedy zhruba 45 milionů korun. Což je řádově cena, ze kterou se dnes genové terapie (zatím tedy ne ty založené na technologii CRISPR) běžně prodávají.
Pro české zdravotnictví, které na probíhající nástup genetické léčby není příliš dobře připravené, to není příliš akutní otázka. Srpkovitá anémie je u nás totiž vzácná. Ovšem v USA žije s touto nemocí zhruba 100 tisíc pacientů, především pochopitelně mezi Afroameričany. A v afrických zemích pak žijí miliony lidí, kterým by léčba pomohla.
Náklady nejsou v rozvojových zemích jedinou překážkou. Všechny terapie založené na CRISPR, které jsou v současné době v klinických zkouškách, probíhají tzv. ex vivo, tedy „mimotělně“. Vyžadují odběr buněk kostní dřeně od pacientů, jejich úpravu mimo tělo a následnou infuzi zpět. Jde o náročný postup, který vyžaduje transplantaci kostní dřeně a předchozí chemoterapii, aby se editované buňky mohly uchytit.
Konkrétně v případě léčby srpkovité anémie v rámci postupu nazvaného Exa-cel pacienti nejprve osm týdnů dostávají pravidelně krevní transfuze. Pak dostanou přípravek, který uvolní kmenové buňky kostní dřeně do krve. Tyto buňky se odeberou a odešlou do specializované laboratoře, kde upraví jejich geny.
Pak pacienti podstoupí intenzivní chemoterapii, aby se v jejich kostní dřeni doslova udělalo místo pro upravené buňky. Ty se zajistí dalším kolem transfuzí, po kterém musí pacient zůstat nejméně měsíc v nemocnici, zatímco se nové buňky množí a znovu osídlují jeho kostní dřeň.
Optimisté doufají, že problém by se mohl vyřešit dalším výzkumem. Ten by měl dosáhnout toho, aby terapie probíhala in vivo, tedy v těle pacienta. Lékaři by do organismu nemocného dodali všechny nutné složky a reakce by pak proběhla v něm.
Podle některých prognóz by investice do tohoto přístupu mohly během 10 let snížit náklady na jednu dávku, v méně vyspělých by pak náklady na jednu terapii mohly klesnout až na úroveň řádově jednotek tisíc dolarů (tj. cca desítek tisíc korun).
Pochopitelně, někdo musí tento vývoj zaplatit. V posledních čtyřech letech do tohoto přístupu společně investovaly Gatesova nadace a americké NIH (Národní ústavy zdraví) částku zhruba 200 milionů dolarů (cca pět miliard korun). Cílí především na nemoci chudších zemí, tedy právě srpkovitou anémii a HIV.
Průlom však vůbec nemusí přijít. „Přepsat“ geny v živém organismu není nic jednoduchého. Musíte genetické nástroje dostat doslova k milionům cílů přes všechny překážky, které jim kladou jak fyzické bariéry, tak třeba imunitní systém. A ještě zaručit, že se dostanou tyto nástroje na místo, udělají to, co mají, a nezpůsobí žádné škody – třeba že „nepřestřihnou“ DNA na špatném místě.
Je to asi takový rozdíl jako mezi pouštěním vysílačkou ovládaného autíčka u vás na dvorku a vytvořením autonomního vozidla pro práci na vzdálené planetě. Vlastně na milionech vzdálených planet.
Řešení zamotaného problému
Příchod dalších, a také velmi podobně drahých a komplikovaných, léčebných postupů založených na technologii CRISRP je jen otázkou času. Obecně se někdy shrnují pod výraz „nové genomické techniky“.
Do této skupiny patří všechny možnosti úpravy DNA bez přidání nějaké cizorodé DNA (tedy genetického materiálu z jiného druhu). V současnosti se pod tímto výrazem téměř vždy skrývá právě CRISPR.
Což je vlastně vědecká novinka. Jeho mechanismus byl popsán v roce 2012 a už v roce 2020 za objev padla Nobelova cena. CRISPR je upravená „zbraň“, kterou se bakterie brání proti útokům virů a která se dlouho zdála být pouze marginální vědeckou zajímavostí.
Od roku 2012 ovšem víme, že CRISPR umí něco, co se vědcům dlouho nedařilo – jednoduše a poměrně přesně najít určité místo v DNA a s pomocí vhodného „spolunástroje“ (třeba enzymu Cas9) jej například vyříznout, nebo také nahradit či jinak upravit.
Zní to možná triviálně, ale není. Alespoň ne v případě zvířat a jiných takzvaných vyšších organismů. U bakterií vědci již desítky let provádějí poměrně zásadní genetické úpravy, ale s pomocí nástrojů, které ve výrazně složitějších buňkách, například savců, prostě nefungují dostatečně přesně a spolehlivě.
DNA vyšších organismů je totiž neuvěřitelně komplikované a obrovské médium. Ve většině lidských buněk ji tvoří miliardy jednotlivých „písmen“, takzvaných bází. Plně natažená by naše DNA měla délku několika metrů, obvykle se uvádí dvou až tří. Ve skutečnosti je ovšem velmi těsně zabalena do buněčného jádra, které má průměr méně než 10 mikrometrů, tedy méně, než je desetina průměru vlasu.
„Nit“, ze které je tohle zamotané klubko problémů vytvořené, je přitom téměř neviditelná. Samotná molekula DNA je velmi tenká a stěží pozorovatelná i nejlepšími současnými mikroskopy.
Spolehlivé vyhledávání v DNA představovalo dlouho neřešitelný problém, který CRISPR dokáže vyřešit. Náhle se otevřela možnost, že by mohl vzniknout nástroj, který například najde v DNA úsek odpovědný za dědičnou nemoc a odstraní ho, nebo nahradí něčím jiným.
Objektivně je nutné uvést, že zatím jsou tyto technologie spíše extrémně slibné než skutečně prakticky přínosné.
„Nové genomické techniky“ jsou opravdu nové a jejich potenciál zatím není zcela jasný. Stále je co zlepšovat, celá řada důležitých aspektů technologie není úplně „vyladěna“. Základní princip ovšem nepochybně funguje u celého spektra organismů – u virů, bakterií, rostlin, zvířat a jak nyní vidíme, tak nepochybně i u člověka.
