Vzniká vakcína proti melanomu. Co dokáže unikátní léčba na míru?

Farmaceutická společnost Moderna postoupila ve vývoji léku na nádorové onemocnění kůže. Ve spolupráci s farmaceutickou firmou Merck vyvinula personalizovanou terapii proti rakovině, která v pokročilé fázi klinického testování v kombinaci s imunoterapií snížila riziko návratu a šíření melanomu.

Vakcínu vědci vytvořili přesně na míru jednotlivým pacientům z genetické informace jejich vlastního nádoru. Funguje přitom na stejném principu, který byl využit u očkování z doby covidu-19. Dermatolog a vědec Národního ústavu pro výzkum rakoviny Lukáš Lacina vidí klíčový přelom právě v tom, že vakcína bude reagovat na unikání situaci u každého pacienta. „Bude velmi přesně bude atakovat unikátní rysy pacientova nádoru,“ vysvětluje v rozhovoru.

Použití léčby v Česku je ale podle vědce ještě vzdálené.

Melanom patří k nejobávanějším nemocem. Jen v Česku žije s diagnózou víc než 35 tisíc lidí, přičemž každoročně přibývá zhruba tři tisíce nových případů a téměř 450 pacientů na toto onemocnění umírá.

V klinické studii uspěla první vakcína proti melanomu od společnosti Moderna. Jak velkou naději přináší pacientům?

Byl bych trošku skeptický. Radovat se je možná trošku předčasné, hlavně pro pacienty, kteří teď mají léčený melanom. Ale studie, jejíž výsledky byly zveřejněné tento týden, je určitě zajímavá.

Nejde o velký průlom v tom smyslu, že by byla použita nová fascinující technologie. Studie totiž srovnávala stávající imunoterapii proti její kombinaci s vakcínou. Stávající imunoterapie je založená na protilátce, která se jmenuje pembrolizumab a je běžně dostupná v České republice a používá se u pacientů k léčbě melanomu v některých indikacích.

Vakcíny u maligního melanomu taky nejsou úplně nic nového, ale tady byla použitá technologie, která se poprvé masově využila při vakcinaci proti covidu, tedy takzvaná mRNA vakcína. Do roku 2020, než se rozjel covid, vůči těmto vakcínám panovala minimálně předběžná opatrnost. Za covidu se však technologie ukázala jako slibná, dokázala rychle reagovat například na antigenní shifty covidu, a to ve velké škále. Ve firmách jsou schopni toto vyrábět poměrně efektivně, rychle a za cenu, která asi nebude úplně nízká, ale bude patrně dosažitelná.

Takže hlavní přelom je použití mRNA proti melanomu?

Ano. Spočívá právě v tom, že bude použitá mRNA vakcína. Ale úplně nejzajímavější je, že mRNA vakcína bude reagovat na unikátní situaci, tedy na unikátnost nádoru u každého pacienta. Látka vakcíny je schopná pokrýt 34 neoantigenů, což jsou prakticky poznávací značky pro jednotlivý unikátní nádor.

U nádoru je při imunoterapii a při strategii, která byla založená na vakcínách, velký problém v tom, že vakcína proti nádoru není schopna spolehlivě ošetřit spoustu lidí. Lidé totiž sice onemocní chorobou, které budeme zastřešujícím termínem říkat maligní melanom, ale melanom je u každého pacienta unikátní. Díky mutacím, které v průběhu vzniku získá, si vytváří některé unikátní prvky. To jsou takzvané neoantigeny. Vakcína dobře funguje pouze v okamžiku, kdy napadá tyto unikátní prvky nádoru.

Nová vakcína není jednou pro všechny pacienty, ale bude reagovat a velmi přesně atakovat unikátní rysy pacientova nádoru. Tomu se říká personalizovaná medicína.

Jak usnadňuje nebo urychluje léčbu oproti samotné imunoterapii, která se dnes bežně používá k léčbě melanomu?

Právě zmíněná kombinace je velmi zajímavá. Imunoterapie je v současné době běžně dostupná a předpokládá se, že odblokovává takzvané kontrolní body imunity, kdy pacient má teoreticky schopnost se bránit proti nádoru. Ale nádor disponuje takovými signály, které potlačují imunitní odpověď. Takže nádor uzavře jakési příměří s imunitním systémem a začne růst a pacienta eventuálně ohrožovat na životě. Imunoterapie, která se podává v současné době, tohle „příměří“ mezi nádorem a imunitním systémem nedovolí uzavřít.

To znamená, že imunitní systém bude stále aktivně napadat pacientův nádor a bude se snažit ho dostat pod kontrolu nebo ho úplně zničit. Vakcína by tady mohla velmi přesně popsat, jak nádor vypadá pro imunitní systém a imunitní systém by po odbrždění imunoterapií mohl mnohem agresivněji zaútočit na nádor. Nádory bohužel své unikátní vlastnosti rády maskují. Tváří se jako normální součást těla pacienta. Imunitní systém se tímhle snadno nechá ošálit. Nezaútočí na vlastní tělo. Ale vakcína by v tomto případě mohla vlastně zvýraznit ony unikátní rysy, které jsou na nádoru špatné a „nevlastní“.

Právě velmi přesné popsání nádoru pro aktivovaný imunitní systém je nejzajímavějším prvkem, který ze zveřejněné studie vyšel jako funkční. Pětiletá data ukázala, že nová vakcína snižuje riziko návratu nemoci nebo úmrtí o 49 procent oproti doposud nejúčinnější léčbě imunoterapií prostředkem Keytruda. Stávající imunoterapie zkrátka velmi dobře funguje, ale tohle je ještě o polovinu lepší.

Jaké je riziko návratu onecmocnění u současné imunoterapie?

Když srovnáme efekt oproti placebu, například dle dat z roku 2021 u pacientů s méně pokročilým melanomem se snížilo riziko návratu onemocnění a nebo smrti o 35 procent.

Co přesně znamená pro konkrétního pacienta, že nová vakcína snižuje riziko návratu nemoci nebo úmrtí o 49 procent oproti dosud nejúčinnější léčbě?

To je vždy složité říct, protože to je víceméně loterie. Pacienti, kteří byli do popsané studie zařazení, byli pacienti, kteří byli diagnostikováni s maligním melanomem. Ten jim byl odoperován a oni v daném okamžiku po operaci neměli žádnou známku choroby. Tudíž patolog, který potom vyšetřil tkáň, řekl: „Byl tady melanom, je takhle a takhle pokročilý.“ Potom zařadí daného pacienta do klinického stádia.

Čím vyšší je klinické stádium, tím větší je pravděpodobnost, že se u toho pacienta objeví někde v okolí operační rány, anebo na vzdáleném místě – v lymfatické uzlině nebo v nějakém orgánu – metastáza. Jenže více než tisíc lidí, kteří byli sledovaní, žádnou metastázu v daném okamžiku nemělo.

Nevíme, u kterého z tisíce pacientů by se to objevilo, ale víme, že se statisticky u maligního melanomu v tomto pokročilém stádiu vzdálená ložiska nebo dceřiná ložiska objevují relativně často. Takže jim vlastně naslepo začínáme dávat imunoterapii. U nějakého počtu pacientů by i po imunoterapii nádorové buňky skryté v těle někde přežily a objevila by se recidiva. Pokud se použije vakcína a imunoterapie, riziko klesne o zmíněných 49 procent. To je to, co říká studie.

Nyní mluvíme o snížení rizika návratu, je ale možné, že v budoucnu by se popsaná léčba mohla používat i preventivně u lidí, kteří neonemocněli maligním melanomem?

Myslím si, že ne. Protože v daném okamžiku potřebujete mít tkáň nádoru, abyste mohla vytvořit vakcínu. Potřebujete vědět, čím pacient onemocněl. Očkovat proti melanomu preventivně nebude fungovat.

Jaké jsou v tuto chvíli největší otazníky kolem první vakcíny proti melanomu?

Pokud to rozdělíme na imunoterapii a vakcínu a budeme se bavit jenom o vakcíně, pro spoustu lidí bude neskousnutelná sama technologie mRNA vakcíny. Vzpomeňme si na hysterii, která do současnosti běží v antivaxerském hnutí. Pro spoustu lidí je léčba pomocí mRNA vakcíny no-go zóna. Já si osobně vždycky kladu dotaz, jak by ti lidé reagovali v okamžiku, kdy jim někdo sdělí diagnózu maligního melanomu, jestli by opravdu po nabídce mRNA vakcíny realisticky nesáhli.

Druhá otázka, která se s mRNA vakcínou pojí, je, jak se bude pod jejím vlivem chovat nádor. Nádor se mění. Za covidu se také měnila efektivita vakcín, protože se vyvinul virus. Úplně stejně se v těle člověka vyvíjí i maligní melanom.

Když bude nádor odoperovaný, necháme ho pro pacienta osekvenovat a necháme pro něj připravit tenhle léčebný prostředek, on bude skvěle působit proti mateřskému nádoru. Ale jestli se tam objeví metastáza, ta už se může trochu vyvinout. Najednou zjistíte, že se metastáza změnila a vakcína nebude už tak skvěle fungovat, protože tam proběhne podobně jako u viru antigenní shift. To je velké riziko.

Druhé riziko je v tom, že neoantigeny, na které vakcína imunitní systém zaměřuje, mohou být do určité míry podobné strukturám v lidském těle. Imunitní systém pak může kromě nádoru napadnout i zdravé buňky. U imunoterapie se s tím setkáváme běžně – mohou vznikat například záněty střev, štítné žlázy nebo hypofýzy. Maligní melanom je velmi kruté onemocnění. Musíme poměřovat možná rizika a možné benefity. Jelikož je to smrtící onemocnění, tak je benefitem přežití, což je samozřejmě velká věc.

Popsal jste, že hlavní devízou zkoumané léčby je, že je šitá na míru jednotlivému pacientovi. Je vůbec do budoucna možné, aby takhle individuální vakcína byla dostupná pro běžné zdravotnictví?

Že by bylo dobré, kdybychom měli pro každého pacienta přesnou léčbu, která nebude škodit a bude co nejvíc pomáhat, o tom se v onkologii mluví několik dekád.

Za pandemie covidu se ukázalo, že aspoň většina civilizovaných zemí disponuje kapacitou, která umožňuje sekvenovat. Když se monitoroval covid, tak se zcela běžně odebíraly pacientské vzorky, identifikoval se virus a sekvenoval se.

Tohle je technologie, která je potřebná i u pacientů s nádorovými onemocněními, protože stejně tak, jako se hledaly mutace viru, hledají se mutace nádoru. Tudíž technologie je zavedená, je dostupná a dá se využít. Vzhledem k tomu, že v případě nové léčby budeme hledat unikátní vlastnosti, půjde o celogenomové sekvenování, které je o něco dražší, ale dnes technologie pro takové vyšetření přináší finanční náklady pohybující se v řádech menších tisíců korun.

Vlastní příprava mRNA vakcíny je potom relativně jednoduchá. To je zase něco, co biotechnologické společnosti obecně, umí léta. Firmy, které vytvářely mRNA vakcíny proti covidu, tuhle technologii pro velké využití mají k dispozici. Takže cena může na začátku být celkem horentní, ale jsem poměrně pevně přesvědčený, že bude klesat. To znamená, onkologická léčba nebude levná, ale pro zavedení do praxe to nebude v horizontu několika let úplně nepředstavitelné.

Očkovací látka prošla třetí fází klinických testů, za nedlouho se tedy může blížit schvalování pro americký trh?

Přesně tak. V okamžiku, kdy má firma dostatečně robustní data, zveřejněná byla třetí fáze, která byla provedena na více než tisíci pacientech, což je velmi solidní základ pro vyjednávání s regulační autoritou, což je ve Spojených státech Food and Drug Administration (FDA). V Evropě by to byla potom Evropská léková agentura.

Proces začne v okamžiku, kdy se rozhodne firma. Časově se dá rychlost schválení v Americe celkem snadno predikovat. Jsou zhruba dva režimy, ve kterých se dá požádat. Ten jeden je emergentní, který byl aplikovaný u vakcíny proti covidu. Tam se dá očekávat rozhodnutí do šesti měsíců od podání. V okamžiku, kdy je to standardní proces, tak to trvá zhruba rok.

Konsorcium dvou firem Merck a Moderna má v současné době rozjetých několik dalších studií, ať už ve fázi dvě, anebo ve fázi tři pro různé nádory. Takže je otázka, jak efektivní je procházet schvalovacím režimem, který je nákladný a vyčerpávající, pro jeden nádor. Možné je, že to budou zprocesovat až až pro několik. Tím by se oddálila doba, kdy se reálně produkt může dostat na americký nebo evropský trh.

Lze tedy odhadnout, kdy by se dalo vakcínou léčit v Česku?

To je nejisté. Ani ve Spojených státech si nemyslím, že by to bylo řekněme v příštích 12 měsících. Spíš se bavme o několika málo letech.