Rakovinu z krve poznáme dřív. Jeden lék ale nikdy nebude, říká expert

V léčbě nádorových onemocnění se změnilo hodně faktorů, které pomáhají prodloužit a také zkvalitnit život nemocných. Výrazně se podařilo snížit vedlejší účinky protinádorové léčby. K tomu přispělo zejména pochopení toho, jak nádorové buňky fungují a v případě radioterapie se léčba zlepšila zejména díky lepším technologiím.

Když k tomu přidáme programy, které dokážou odhalit nádorové bujení už v počátku nebo dokonce ještě předtím, než vypukne, vyjde nám, že dříve obávaná diagnóza už nepatří k těm beznadějným. Další velké pokroky znamenávají moderní diagnostické metody, které dokáží nádorovou buňku tak dobře popsat, že je pak možné podle toho zacílit i léčbu. A to je obor, ve kterém je profesor Ondřej Slabý největším odborníkem.

V rozhovoru pro Seznam Zprávy jsme s ním probírali, jak se zlepšilo přežití i kvalita života onkologických pacientů. Zajímali jsme se také o to, zda jednou bude možné diagnostikovat rakovinu z krve a jaké další objevy lze v tomto směru čekat.

Co vlastně nejvíce pomohlo k tomu, že stále více lidí se z rakoviny vyléčí a další velké části to prodlouží život?

Těch příčin je celá řada. Začíná to zavedením a rozvojem screeningových programů, které umožňují časný záchyt nádorových onemocnění, a vývojem moderních protinádorových léčiv konče. Pro tento vývoj bylo zcela zásadní, že dnes mnohem lépe chápeme, jak nádory fungují. To nám umožnilo vyvíjet léky, které jsou zaměřeny pouze na nádorové buňky a nepoškozují jiné buňky v organismu pacienta. Tato léčiva jsou jednak účinnější v tom, jak na ně nádorové buňky reagují, a také v tom, že nemají tolik vedlejších účinků a nelikvidují tak svojí toxicitou organismus. A ten je pak také lépe schopný s nádorem bojovat.

Jaké objevy k tomu vedly?

Naše možnosti léčby vždy úzce souvisely s úrovní našeho poznání a chápání toho, co vlastně nádorové onemocnění je. Zpočátku jsme vnímali nádory jako onemocnění, která se liší podle toho, ve kterém orgánu vznikla. Později jsme se naučili rozpoznávat nádorové buňky v mikroskopu, a dnes se na nádory díváme především z biologického a genetického hlediska. V léčbě jsme se posunuli od chirurgie přes radioterapii a první cytostatika čili chemoterapii až k dnešní cílené a molekulárně řízené léčbě. V současné onkologické léčbě se všechny tyto přístupy kombinují.

Jaký objev byl zásadní?

Klíčových objevů, které toto umožnily, byla celá řada. Důležitý moment v našem chápání nádorů určitě nastal v roce 2000 díky práci Roberta Weinberga a Douglase Hanahana. I když jsme už tehdy znali řadu onkogenů čili genů podporujících vznik nádoru a nádorových supresorů, což jsou naopak geny, které potlačují vznik nádorů, nikdo nedokázal jasně popsat, co to nádor z biologického hlediska vlastně je. Přelomová práce těchto autorů, dnes jedna z nejcitovanějších publikací v historii medicíny, právě toto umožnila. Definovali šest základních znaků nádoru, pomocí kterých lze popsat všechny typy nádorových onemocnění. Je to poměrně složité, ale stačí, když laik pochopí, že jsme najednou dokázali říct co je to nádor, a tedy s ním i účinněji bojovat.

A tomu se začal přizpůsobovat vývoj léků…

Ano, přibližně do tohoto období spadá také vývoj prvních cílených protinádorových léků, mezi které tehdy patřily zejména monoklonální protilátky. Tato léčiva byla navržena tak, aby blokovala konkrétní molekulární cíle, které jsou v nádorech poškozené a podporují nádorový růst. V normálních nenádorových buňkách se tato poškození nevyskytují, a proto na ně léčba nepůsobí. Hovoříme proto o takzvané cílené léčbě. Z hlediska jejího použití je ale důležité si uvědomit, že než ji onkolog použije, je vždy třeba provést pokročilé vyšetření nádoru. S moderní léčbou se tak musela vyvinout i moderní diagnostika.

Přelom století tedy přinesl velké změny, jak se vyvíjí dál?

Od začátku 21. století prudce narůstá počet těchto cílených protinádorových léků. Dnes jich je více než dvě stě. Tyto léky se ale historicky vždy vyvíjely a registrovaly jen pro konkrétní typ nádoru, a to logicky pro takový, kde se genetické poškození vyskytovalo nejčastěji. Proto jsou také registrovány pro léčbu určitého druhu nádoru jako třeba nádorů tlustého střeva nebo prsu. Jenže konkrétní genetická změna, na kterou lék míří, se může objevit i u jiných typů nádorů, byť méně často. Na takové případy se ale lék původně netestoval, a tak se o jeho možné účinnosti v jiných nádorech dlouho nevědělo.

Dá se tedy zjednodušeně říci, že stejná nádorová buňka klidně může růst v prsu i v prostatě?

Stejné nádorové buňky to nejsou, ale mohou se v nich vyskytovat některá stejná genetická poškození. Současně se ukazuje, že léčbu nemusíme vybírat jen podle toho, kde a z jakých buněk nádor v těle vznikl, a že velice důležité jsou právě ty genetické změny, které ho pohánějí. Tím se zásadně mění tradiční přístup k onkologické léčbě: stále více směřujeme k tomu, že neřešíme, jen z jaké tkáně nádor vyrostl, ale především, co ho způsobuje a jaké poškozené geny v něm najdeme. Moderní léčebné strategie navíc nejsou zaměřeny jen na vlastní nádorové buňky, ale také se snaží posilovat imunitní systém pacienta v boji s chorobou, tomu říkáme protinádorová imunoterapie.

Cílená léčba je jeden z důvodů, proč už dneska zdaleka tak často není lidem po chemoterapii špatně, nevypadávají jim vlasy, nezvrací a nemají průjmy?

Je to tak. Tradiční cytostatická léčba totiž ničí všechny buňky, které se v těle rychle dělí. A to nejsou jen nádorové buňky, ale také třeba buňky kostní dřeně, střevní sliznice nebo vlasových folikulů. Právě proto chemoterapie často způsobuje únavu z anémie, oslabení imunitního systému, velké zažívací potíže, včetně zvracení a průjmů, nebo vypadávání vlasů. Cílenou léčbu pacienti obvykle snášejí lépe, má méně vedlejších účinků a pacientovo tělo se nevyčerpává nežádoucími toxickými účinky. Dosahuje se tak nejen lepších léčebných výsledků, ale zvyšuje se i kvalita života.

Takže si to laik může představit, že kdyby nádorové buňky měly všechny černou tečku, tak cílíme jen na ty s černou tečkou.

Ano, zjednodušeně řečeno. Ostatním buňkám se toxický lék vyhne. Dříve to nebylo možné, protože jsme nevěděli, které geny jsou pro nádor důležité, a tedy na co vývoj léků zaměřit. Jednoduše řečeno jsme neuměli tyto cíle najít a věděli jen, že se nádorové buňky rychle dělí. Teprve lepší pochopení nádorové biologie nám umožnilo vyvíjet tato moderní protinádorová léčiva.

Ke snížení vedlejších účinků radioterapie došlo na základě jakých pokroků?

Zde je výrazně lepších výsledků a zároveň menších nežádoucích účinků dosaženo především díky technologickému rozvoji. Nejde tolik o biologii, ale o to, že moderní lineární urychlovače (kterými se ozařuje – pozn. redakce) dokáží lépe a přesněji zaměřit a díky tomu mohou ozařovat více a cíleněji. Větší dávka záření je doručena tam, kde je jí třeba, a současně je méně poškozována okolní tkáň. Když všechno nakombinujete dohromady, vyjde vám, že přežití onkologických pacientů se dramaticky zlepšilo. A nejenom, že se prodloužilo přežití - zlepšila se i kvalita jejich života.

Nejnovější léky se používají úspěšně zejména v případě pokročilých nádorových onemocnění, které již mají metastáze…

Ano, v časných stádiích nádorové choroby – u nádoru bez metastáz, je základní léčebnou metodou chirurgické odstranění nádoru. To se případně doplňuje o radioterapii nebo chemoterapii. Ty mají za cíl odstranit zbytkové nádorové buňky a snížit riziko návratu onemocnění. Ukazuje se také, že u některých typů nádorů je velice účinné podání chemoterapie nebo radioterapie ještě před jeho chirurgickým odstraněním. Do této takzvané neoadjuvantní léčby začínají stále častěji pronikat i moderní cílená léčiva včetně imunoterapie. U některých pacientů vede tato léčba ke kompletnímu vymizení nádorové choroby a chirurgický výkon se nakonec vůbec neprovádí.

Jak se postupuje v případě nádorového onemocnění s metastázemi?

U většiny metastatických nádorů je dnes součástí doporučených postupů i použití cílené léčby či imunoterapie. Moje role jako molekulárního biologa a genetika spočívá především v pokročilé nádorové diagnostice. Díky ní dokážeme v nádoru najít poškozené geny, na které je možné zacílit léčbu, kterou pak pacientovi takzvaně ušijeme na míru. I proto se tomu říká precizní onkologie. Technologický rozvoj, ke kterému došlo v této oblasti za posledních deset let, je naprosto neuvěřitelný.

Co pacientům precizní onkologie přesně nabízí? A jak se k ní dostanou?

Pacienti s pokročilým a metastatickým onkologickým onemocněním, u nichž přestává fungovat standardní terapie, a jsou v dobrém stavu, by měli být projednaní v rámci multioborové molekulárně-onkologické indikační komise. Tato komise se někdy označuje jako molekulární tumor board. Ty jsou v současné době v několika komplexních onkologických centrech v Česku (například FN Brno, Masarykův onkologický ústav, FN Motol, VFN Praha, FN Hradec Králové, FN Plzeň, FN Olomouc). Pracoviště, která tuto komisi nemají, mohou konzultovat svoje pacienty v jakémkoliv z těchto center. Pacienti s metastatickou chorobou by se ovšem měli o možnosti precizní onkologie aktivně zajímat.

Jak to mohou udělat?

Jednoduše se zeptat svého ošetřujícího lékaře, jestli v případě jejich onemocnění a fáze léčby je vhodné postupů precizní onkologie využít a případně, kdy to možné bude. Mohou být samozřejmě důvody, proč pacient není pro tento přístup vhodný, to je vždy na posouzení ošetřujícího lékaře.

Jak jsme na tom s úhradami?

Co se týká molekulárního testování, řekl bych, že dobře. A to jak z hlediska rozsahu testovaní, tak z hlediska výše úhrad. Lépe než například v sousedním Německu. Navíc máme v Česku velice dobrou dostupnost vysoce inovativní léčby. V rámci precizní onkologie jsou ovšem na základě molekulárního testování často doporučovány léky, které u dané diagnózy nemají úhradu. Ošetřující lékař pak musí žádat pojišťovnu o speciální schválení úhrady, což bohužel představuje obrovskou administrativní zátěž. V našem centru je přibližně 80 procent žádostí pojišťovnou schváleno. I když se toto číslo může zdát vysoké, a oproti stavu před pár lety skutečně je vysoké, je třeba si uvědomit situaci pacientů, kterým úhrada není opakovaně schválena. Děje se to i v případě, že jsou lékaři přesvědčeni, že podmínky pro schválení jsou naplněny. Jejich blízcí pak dělají sbírky na Donio, a podobně.

Lze říci, že směřujeme k tomu, aby člověk na nádorové onemocnění neumíral?

To je samozřejmě cíl. Abychom díky individualizované léčebné strategii mohli u pacienta udržet nádorovou chorobu pod kontrolou, a aby v 90 letech zemřel na jinou příčinu. Nádorové onemocnění by již nebylo onemocnění smrtelné, ale chronické. A protože už nyní je naprosto zřejmé, že každý nádor je unikátní, nemůže nikdy vzniknout jeden lék na rakovinu. Unikátnost nádorové choroby bývá někdy připodobňována ke sněhovým vločkám, které jsou na první pohled stejné, ale ve skutečnosti je každá jiná, nebo také k otiskům prstů. Namísto „léku na rakovinu“ pro všechny proto budoucnost směřuje spíše k vysoce individualizovaným léčebným strategiím. Ty budou kombinovat cílenou léčbu a imunoterapii pro každého jednotlivého pacienta na základě individuálních vlastnosti jeho nádoru.

A zvládneme to zaplatit ze zdravotního pojištění?

No, tak to už je zas jiná část příběhu, na jiný rozhovor a s někým jiným. Na první pohled se to zdá neudržitelné, ale když zohledníte všechny faktory, není to všechno tak jednoznačné. Například drahá cílená léčba je spojená s nižší toxicitou, a tím pádem se ušetří náklady spojené s léčbou toxicity a následných vedlejších účinků u levnějších cytostatik a podobně.

Co dalšího kromě inovativní léčby má vliv?

To, co je naprosto zásadní a proč jsou dnes nádory obecně mnohem lépe léčitelné než v minulosti, je skutečnost, že významná část z nich bývá diagnostikována už v časných stádiích. A to znamená nejen to, že je nádor dobře léčitelný, ale že je vyléčitelný. V případě nádoru tlustého střeva dokonce můžeme mluvit o tom, že díky screeningu (test na okultní krvácení do stolice a kolonoskopie - pozn. redakce) lze dokonce zabránit vzniku nádorů. Přesto se screeningového programu stále účastní asi jen třetina cílové populace, i když je zcela zdarma a všichni jsou adresně zváni. I tak jsme se díky zavedení tohoto programu posunuli z prvních příček v Evropě ve výskytu této nemoci na nějaké 15. místo, a to je velký pokrok. A představte si, že by se screeningu účastnilo více lidí.

Dalo by se říct, že zavedením screeningu se zachrání ještě mnohem více životů než nejmodernější léčbou?

Je to tak a je opravdu škoda, že se nedaří dostat ke screeningu více lidí, kteří by vůbec nemuseli onemocnět. Umožňuje totiž zachytit takzvané prekancerózní stavy, kdy se včas odhalí a odstraní například střevní polypy, ze kterých by se později mohl vyvinout zhoubný nádor. A to pořád mluvíme jen o tom, co může pro člověka udělat zdravotní systém a nemluvíme o tom, co může udělat v rámci prevence sám. Časný záchyt si klade za cíl sekundární prevence, ale ta primární začíná u každého člověka. Mnoho nádorů můžeme ovlivnit svým životním stylem. Zrovna u nádoru tlustého střeva jde hlavně o výživu, a téměř u všech nejčastějších nádorů je potom velkým rizikem kouření, ale také alkohol nebo obezita. Systém sekundární prevence máme nastavený velice dobře, máme všechno, co je běžné v západním světě, něco i na vyšší úrovni. V případě primární prevence tomu tak zatím úplně není.

A jak se, podle vás, bude dál posouvat vývoj? Dočkáme se ještě jednodušších testů, dejme tomu z krve?

V tomto směru probíhá řada velmi zajímavého a nadějného výzkumu. Směřuje k tomu, aby by bylo možné vyšetřením DNA z jednoho krevního testu zachytit téměř všechny známé nádory. Byly provedeny velice rozsáhlé studie, do kterých musely být zařazeny stovky tisíc účastníků. V těchto studiích totiž tak trošku hledáte jehlu v kupce sena. Testujete zdravé lidi bez jakýchkoliv klinických příznaků a na základě vyšetření krve se snažíte najít ty, kteří mají nádor, jakýkoliv nádor. Organizačně je to dost náročné. Pokud totiž najdete nádor podle krevního testu, tak abyste ho mohli léčit, musí být potvrzen ještě pomocí nějaké zobrazovací metody, jako například magnetická rezonance, a také pomocí biopsie. U části pacientů s pozitivním krevním testem ovšem nádor ještě nemusí být dostatečně velký, aby byl detekovatelný pomocí zobrazovacích metod. To situaci významně komplikuje. Nicméně tyto testy vypadají velice slibně.

V současné době je možné z krve odhalit rakovinu prostaty, to se ale asi testuje na jiném principu, že?

Ano, v případě prostatického specifického antigenu (PSA), který může signalizovat rakovinu prostaty, totiž nedetekujeme DNA nádorové buňky. PSA je bílkovina produkovaná buňkami prostaty. A její hladina je zvýšená nejen u nádorů, ale také třeba při zánětu či benigní hyperplazii prostaty čili nezhoubném zvětšení prostaty. To znamená, že ne každý, kdo má vysoké PSA, má nádor. Ale téměř všichni, kdo mají nádor, mají vysoké PSA. Test z krve je snadný a levný. Je samozřejmě pravda, že první výsledek může pacienta zneklidnit, protože to, zda se jedná o nádor, se potvrdí až při dalším podrobnějším vyšetření, jako je magnetická rezonance a biopsie.

Čili dostupnost magnetické rezonance umožnila, že se může tady ta metoda používat?

Ano, PSA známe již od 80. let, ale kvůli vysoké míře falešné pozitivity a potenciálně zbytečných zákroků se plošný screening dlouho nedoporučoval. Teprve s rozvojem magnetické rezonance prostaty máme možnost rozumně vybrat, koho skutečně určit k biopsii a případně léčit. A to je další kousek do skládačky, proč jsou nádorová onemocnění dříve zjistitelná a lépe léčitelná.

Je cesta mít ještě více screeningových testů?

Máme mamografický screening na karcinomu prsu, karcinomu děložního čípku, karcinomu tlustého střeva, nový program na karcinom prostaty u mužů, preventivní CT vyšetření u silných kuřáků, u rizikových skupin programy sledování na karcinom slinivky. Nevím, jestli je do budoucna řešení otevírat a administrativně udržovat další. Osobně věřím, že postupně bude možné poznat nádorové onemocnění z krve a preventivní programy se budou více přizpůsobovat individuálním rizikům každého z nás. V Masarykově onkologickém ústavu právě vzniká moderní centrum onkologické prevence, které nebude sloužit jen k provádění všech dostupných preventivních vyšetření, ale bude zde dělat také rozsáhlý výzkum a věřím, že bude oblast prevence i významně rozvíjet.

Má smysl si je zaplatit za komerčně nabízené preventivní programy?

Pokud máte obavy o své zdraví, žijete nezdravým životním stylem nebo se u vás v rodině vyskytují závažná onemocnění, pak to může být dobrý doplněk péče, proč ne. Pro většinu lidí s běžným rizikem je ale zcela dostačující zapojit se do státem hrazených screeningových programů, pravidelně docházet k praktickému lékaři a řídit se doporučeními pro zdravý životní styl. Tím pokryjete většinu skutečně účinných preventivních opatření.

A co dědičnost? Čeká se, že kromě známých nádorových syndromů jako u rakoviny prsu a vaječníků, budou odhaleny nové dědičné dispozice či rizikové skupiny?

Nečekáme už, že by byly objeveny další velké dědičné syndromy podobné těm, které známe dnes. Ty hlavní už byly pravděpodobně popsány. Nově se ale začínají využívat takzvaná polygenní riziková skóre. Ta umožňují na základě různých drobných a méně významných genetických odchylek spočítat, jak velké máte celkové riziko třeba rakoviny prsu, prostaty nebo tlustého střeva, či zpřesnit rizika u pacientů s nádorovými syndromy. Díky tomu by se v budoucnu mohlo lépe rozhodovat, kdo má chodit častěji na kontroly nebo začít se screeningem dříve. Zároveň se dnes dělá daleko více genetických testů než dřív. To znamená, že počet lidí s potvrzenou dědičnou dispozicí, kteří ještě ovšem nemají žádný nádor, neustále přibývá. Tito pacienti, někdy označovaní jako molekulárně nemocní, musí být pravidelně sledováni, což je důležité, aby se případný nádor odhalil včas. Takže ano, nové rizikové skupiny opravdu přibývají, i když už to nejsou nové vzácné syndromy, spíš nové skupiny podle genetických profilů.

Fungují protinádorové vakcíny u rakoviny děložního čípku? Budou další?

Vakcíny v prevenci rakoviny děložního čípku skutečně fungují, ale nejsou to vyloženě protinádorové vakcíny v tom smyslu, že by cílily přímo na nádorové buňky. Jsou to vakcíny proti lidskému papilomaviru HPV, který způsobuje většinu případů rakoviny děložního hrdla. Podobně existuje vakcína proti viru hepatitidy B, která snižuje riziko vzniku rakoviny jater. HPV vakcína má opravdu obrovský potenciál — pokud by byla dostatečně rozšířena, mohla by díky ní v budoucnu rakovina děložního čípku téměř zcela vymizet.

To jsou preventivní vakcíny, existují ale i léčebné?

Ano, vedle preventivních vakcín existují také vakcíny, které se snaží přímo léčit již vzniklé nádory. Říká se jim terapeutické nebo protinádorové vakcíny. Ty fungují tak, že mají různými způsoby naučit imunitní systém pacienta rozpoznat nádorové buňky a zničit je. Velice nadějné jsou například mRNA vakcíny, což je technologie, kterou známe z očkování proti covidu-19. Právě tato platforma se nyní testuje třeba u nádorů slinivky a v prvních klinických studiích ukazuje velmi slibné výsledky. Dalším směrem jsou například vakcíny založené na takzvaných dendritických buňkách, které také umí imunitní systém pacienta velmi cíleně „naučit“, aby rozpoznal a napadal nádor. Tyto vakcíny se zkoušejí například i u dětských onkologických pacientů, a vyrábíme je a klinicky testujeme také v centru CREATIC a Klinice dětské onkologie na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně. Celkově se jedná o oblast, které se věnuje obrovské výzkumné úsilí. Věřím, že právě v této oblasti se do budoucna můžeme dočkat velkých pokroků.

Léčba se zlepšuje, prevence také, ale výskyt rakoviny dál rychle roste…

Za posledních 20 let se celkový výskyt nádorů zvýšil o desítky procent, a bohužel už to nelze vysvětlit jen tím, že populace stárne. V posledních letech totiž vidíme, že přibývá i nádorů u mladších věkových skupin. Typickým příkladem jsou nádory tlustého střeva v nižším věku. Jejich počet u osob pod 50 let již několik let meziročně roste. Tento fenomén je velice znepokojivý, protože zatím přesně nevíme, co ho způsobuje. Existuje řada teorií, od změn v kvalitě stravy a mikrobiomu, přes obezitu, vyšší užívání antibiotik nebo expozici různým chemikáliím v dětství, až po hypotézu o působení některých bakteriálních toxinů. Definitivní odpověď ale zatím nemáme. Je pravděpodobné, že jde o kombinaci faktorů, které začaly působit už před třiceti až čtyřiceti lety. Proto i když dnes umíme nádory lépe léčit a částečně jim předcházet, musíme počítat s tím, že celkový počet pacientů bude dál stoupat, a bohužel včetně těch, kteří onemocní v dřívějším věku.