Po kom ten gen máš? Otcové a matky se hádají již v DNA

Článek si také můžete poslechnout v audioverzi.

V DNA na molekulární úrovni probíhá souboj či jakési přetahovaní mezi geny, které jsme zdědili po mateřské a otcovské linii. Tento jev, známý jako genomický imprinting, způsobuje, že u některých genů je aktivní pouze kopie od jednoho z rodičů, zatímco druhá je umlčena.

Důsledky tohoto jevu mohou být zásadní a vedou k poruchám, jako je Prader-Williho syndrom, způsobený chybějící či nefunkční otcovskou kopií určitého genu, nebo Angelmanův syndrom, který naopak vzniká při problému s mateřskou kopií téhož genu.

Jaký to může mít důvod? Jde zřejmě o důsledek konfliktu zájmů mezi pohlavími. Konkrétní podobu dala této myšlence takzvaná hypotéza rodičovského konfliktu, kterou v roce 1991 formulovali biologové Tom Moore a David Haig.

Její logika vychází z odlišných evolučních „zájmů“ mateřských a otcovských genů. Z pohledu otce, přesněji otcovských genů, je nejlepší vsadit co nejvíce na jeho aktuálního potomka. Cílem je, aby byl co největší, nejsilnější a nejprůbojnější, protože to zvyšuje šanci na šíření právě těchto otcovských genů (situaci hodně zjednodušuji, ale jde o princip).

Energie se ovšem musí odněkud získat. A v tomto případě je to na úkor matky. Embryo čerpá z jejích zdrojů, čímž ji v krajním případě může nebezpečně oslabit (nebo i zabít, ale to by pro potomka také nebylo moc výhodně, alespoň v případě savců). Mateřské geny tak „tíhnou“ k jiné strategii.

Pro matku je výhodné energii šetřit a rozložit ji mezi více potomků, současné i budoucí, protože se všemi je geneticky spřízněná stejně. Její geny tak fungují jako brzda, která tlumí nadměrný růst plodu a chrání matčin organismus před vyčerpáním.

Souboj se odehrává především v placentě, orgánu, který je přímým rozhraním mezi matkou a plodem. „Otcovsky“ aktivované – imprintované – geny, jako je například gen pro růstový faktor IGF-II, tlačí na co největší přísun živin, zatímco ty „mateřské“ se tento tlak snaží regulovat.

Vzniká tak poněkud paradoxní situace, kdy gen od jednoho rodiče má v těle potomka přesně opačný účinek než gen od druhého rodiče. Oba řídí stejné auto, jen jeden by chtěl brzdit a druhý přidat plyn. Co se přesně stane, záleží na tom, který z nich je během vývoje umlčen.

Po desetiletí byla tato hypotéza považována za velmi přesvědčivou a našlo se pro ni dost podkladů. Ale ověřit ji v masivním měřítku tam, kde by to bylo nejzajímavější – tedy přímo u druhu Homo sapiens – bylo z praktického hlediska velmi obtížné.

Elegantní myšlenka tak čekat do doby, než výpočetní výkon a dostupnost dat umožnily její důkladné prověření. K tomu je totiž zapotřebí spousta „dobrých dat“. Potřebujete nejen DNA od účastníků pokusu, ale také jejich rodičů. Organizovat takový pokus kvůli hypotéze, která nemá jasné přímé praktické použití, nedává velký finanční smysl. A ve velkých databázích DNA, které by šly teoreticky použít, obvykle nebývá DNA po sobě následujících generací.

Tento metodologický uzel se podařilo rozetnout až nedávno týmu vědců, který vyvinul důmyslný statistický přístup, jak rodičovský původ genetických variant odvodit i bez přítomnosti rodičovských genomů. Jejich metoda připomíná práci detektiva, který z několika nepřímých stop skládá ucelený obraz minulosti.

Prvním vodítkem je mitochondriální DNA. Jde o malý kruhový genom uložený mimo hlavní buněčné jádro, v buněčných organelách zvaných mitochondrie. Tyto „buněčné elektrárny“ se do embrya dědí výhradně z matčina vajíčka, spermie své mitochondrie do buňky nepředávají. Mitochondriální DNA tak slouží jako spolehlivý podpis mateřské linie.

Druhým klíčem je chromozom X. Zatímco ženy mají dva (XX), muži mají jeden chromozom X a jeden Y. Svůj chromozom X musí syn vždy zdědit od matky, což poskytuje další jednoznačný ukazatel pro mužské účastníky studie.

Třetí, výpočetně nejnáročnější stopou je analýza genetické rekombinace. Při tvorbě pohlavních buněk dochází k promíchání DNA, kterou jsme zdědili od svých rodičů. Tento proces ovšem probíhá s mírně odlišnou intenzitou a podle jiných vzorců u mužů a u žen.

Porovnáním genomů sourozenců a analýzou shodných a odlišných úseků tak lze s vysokou pravděpodobností určit, od kterého z rodičů daný úsek DNA pochází. Spojením těchto indicií s informacemi o sdílené DNA se vzdálenějšími příbuznými, jako jsou bratranci či sestřenice, mohli výzkumníci konečně rozdělit genom každého jedince na mateřskou a otcovskou polovinu.

S tímto nástrojem v ruce se tým pustil do analýzy obrovských datových souborů. Nejprve prozkoumali data téměř 109 000 lidí z UK Biobank, ohromného po desetiletí shromažďovaného souboru dat z britské populace. Zjištění si pak následně ověřovali na dalších 85 tisíc vzorcích z estonské biobanky a 42 tisících účastníků z norské studie MoBa, která sleduje matky, otce a jejich děti. Dohromady tak měli k dispozici data od bezmála čtvrt milionu lidí.

Výsledky analýzy byly jednoznačné a poskytly silnou podporu pro desítky let starou hypotézu. Vědci identifikovali přibližně 30 genetických variant s prokazatelným efektem rodičovského původu. Velká část z nich, jak teorie předpovídala, ovlivňovala znaky spojené s růstem a metabolismem.

Nejpůsobivějším důkazem bylo zjištění, že téměř pětina těchto variant vykazovala takzvaný bipolární efekt – tatáž alela měla opačný dopad na zdraví podle toho, od kterého rodiče byla zděděna. Jeden z nejvýraznějších příkladů se týkal rizika cukrovky 2. typu. Varianta na 11. chromozomu zvyšovala riziko onemocnění o 14 %, pokud byla zděděna od otce, ale naopak ho o 9 % snižovala, pokud pocházela od matky.

„Byli jsme překvapeni, kolik variant s protichůdnými účinky jsme našli,“ uvedl k výsledkům spoluautor studie Zoltán Kutalik, statistický genetik z Univerzity v Lausanne pro časopis Nature. „Ještě překvapivější bylo, že se všechny týkaly růstu a metabolismu.“ (Dodejme, že autoři původní hypotézy předpokládali, že se úkaz bude týkat hlavně genů s podobnou funkcí, a překvapivé je tedy spíše to, že to platilo absolutně.)

Pro odborníky není ani tak zajímavý výsledek – „jen“ se ověřilo, že uznávaná hypotéza platí – ale právě použitá metoda. Díky ní se bude moci tento „rodičovský konflikt“ zkoumat ještě dále a podrobněji. A třeba se díky tomu přijde i na nějaké praktické využití.

Ostatně práce je dost. Současná analýza se opírá především o data lidí evropského původu, a bude tedy nutné ověřit její platnost i v jiných populacích (což někdy přináší velmi překvapivé výsledky). Zároveň v rámci studie nebylo možné zcela oddělit přímý vliv genetiky od vlivu prostředí a výchovy. Teoreticky je totiž možné, že určitá varianta genu neovlivňuje přímo růst plodu, ale například chování rodiče, které se následně projeví na zdraví potomka.

Když jsme u rodičovství, dovolte mi ještě se krátce zastavit u jiné debaty: Je otázka pohlaví našich potomků otázkou náhody jako hod kostkou? Zdravý rozum a učebnice biologie říkají, že ano. Šance je zhruba padesát na padesát, rozhoduje přece spermie nesoucí chromozom X, nebo Y. Jenže pak se podíváme kolem sebe a vidíme rodiny, kde se rodí jen samí kluci, nebo naopak jen samé holky. Je to náhoda, nebo je ve hře něco víc?

Nová studie publikovaná v časopise Science Advances naznačuje, že celý proces spíše připomíná hod mincí „cinknutou“. „Není náhoda, že vaše sestra má čtyři holky a žádné kluky,“ řekl jeden z autorů, epidemiolog Jorge Chavarro z Harvardu pro web časopisu Science. „Pravděpodobně pro to existuje nějaký biologický základ, jen zatím přesně nevíme jaký.“

Jeho tým analyzoval data od více než 58 000 amerických zdravotních sester a zjistil, že rozložení pohlaví v jejich rodinách neodpovídá čisté náhodě. Některé ženy zkrátka podle autorů měly statisticky významnou tendenci rodit děti jednoho pohlaví. Tento sklon se navíc zdál být výraznější u žen, které měly své první dítě v pozdějším věku. Vědci dokonce v genomech těchto žen našli konkrétní genetické varianty, které se častěji vyskytovaly u matek pouze s dcerami a jiné u matek pouze se syny.

Zdálo by se, že záhada je vyřešena. Jenže věda málokdy nabízí takto jednoduché odpovědi. V roce 2020 totiž vyšla jiná, ještě rozsáhlejší studie, která analyzovala data prakticky celé švédské populace – celkem 4,7 milionu porodů. A její závěr? Přesně opačný. Žádný důkaz o genetickém vlivu na pohlaví potomků nenašla a dědičnost této vlastnosti odhadla na nulu. Je možné, že dvě seriózní studie dojdou k tak protichůdným výsledkům?

Možná ano. Švédská studie hledala znak, který je dědičný – tedy takový, který se předává z generace na generaci a projevuje se napříč rodinnými liniemi (například u sourozenců a jejich dětí). A nic takového nenašla. Novější americká studie se naopak zaměřila na individuální predispozici konkrétní matky. A tu, zdá se, našla.

Je tedy možné, že každá žena (či pár) skutečně hází svou vlastní, mírně cinknutou mincí, ale způsob, jakým je mince „cinknutá“, se jako jednoduchý znak nedědí dál. Genetické varianty, které americký tým objevil, mohou být vzácné nebo jejich vliv může záviset na složité souhře s dalšími geny a faktory, takže se v celkovém pohledu na dědičnost „ztratí“.

V plné verzi newsletteru TechMIX toho najdete ještě mnohem víc. Přihlaste se k odběru a budete ho dostávat každou středu přímo do své e-mailové schránky.